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导语
色胺衍生的异腈化合物（色胺异腈）由于其多反应位点的特性在串联反应中表现出良好的活性和显著的反应效率，常被应用于高效构建多环吲哚啉骨架。但是，其反应模式和产物类型较为单一，突破传统反应类型的局限，拓宽色胺异腈的实用性和应用范围已成为亟待解决的问题。近日，苏州大学纪顺俊/徐小平教授等在该领域取得了新进展。相关成果在线发表于Angew.Chem.Int.Ed.（DOI:10./anie.）。
前排右一是论文第一作者曹文斌博士
纪顺俊教授课题组简介
纪顺俊教授课题组自年以来一直从事异腈化学、吲哚化学、有机功能光、电小分子的设计、合成及材料性能的研究等。目前课题组有教授1名，研究员1名，副教授1名，博士6名、硕士12名。
纪顺俊教授简介
纪顺俊，苏州大学材料与化学化工学部教授、博士生导师。年苏州大学化学系本科毕业留校工作。年获日本立教大学大学院理学博士学位。回国后曾任苏大化学化工学院院长、江苏省有机合成重点实验室主任、江苏省有机化学国家重点学科培育点负责人、江苏省化学化工学会理事/有机化学专业委员会副主任、国家自然科学基金委员会项目通讯评审专家、苏州市人事局长、市编办主任、苏州市科协主席等职。现任中国化学会有机化学专业委员会委员。年以来在包括Nat.Commun.,J.Am.Chem.Soc.,Angew.Chem.Int.Ed.,ACSCatal.,Org.Lett.,Chem.Commun.等国际权威刊物上发表高质量论文余篇，被他人引用超过余次，H因子为56。主持完成国家自然科学基金面上项目5项，江苏省自然科学基金2项、国家自然科学基金委国际合作交流项目2项、江苏高校自然科学基础研究重大项目1项。目前在研国家自然科学基金面上项目1项。曾获得国家教育部自然科学二等奖1项；中国石油化学化工学会二等奖1项。指导的研究生学位论文中，获得全国百篇优秀博士论文提名奖1篇、江苏省优秀博士论文奖3篇、苏州大学优秀博士论文奖8篇。
前沿科研成果
氢键促进的色胺异腈与C,N-甲亚胺叶立德串联-重排反应构建多环喹啉衍生物
近些年来，串联反应越来越成为天然产物全合成以及构建有机合成砌块的行之有效的策略，迄今为止已衍生出许多有效实例。色胺异腈是一种吲哚C3侧链连有两亲性异氰基官能团的化合物，基于色胺异腈的串联反应成为高效构建多环吲哚啉化合物的策略。在纪顺俊教授课题组前期的工作中（Org.Lett.,15,；J.Org.Chem.,79,），开创性地实现了在无金属条件下由色胺异腈、芳香醛、丙二腈的一锅三组分串联反应，一步构建具有潜在生物活性的多环螺吲哚啉化合物。最近与徐小平教授合作共同努力下，意外发现色胺异腈与C,N-甲亚胺叶立德在醇类溶剂中发生重排反应，惊喜的得到与以往不同的多杂环喹啉衍生的新化合物。
图1.基于色胺异腈的串联反应构建复杂分子
（来源:Angew.Chem.Int.Ed.DOI:10./anie.）
作者首先通过各种条件筛选，发现在这一反应过程中，醇类溶剂在该串联-重排反应中起到了决定性的作用。为了探索这一反应的底物适用范围，作者考察了一系列不同基团的色胺异腈衍生物和C,N-甲亚胺叶立德化合物（图2）。在色胺异腈的芳环上连有甲基、甲氧基、卤素时，这些底物均能顺利反应。在C,N-甲亚胺叶立德的芳环上连有甲基、苯基、叔丁基、卤素取代时，反应可以顺利发生，将苯环换成萘环、吡咯、噻吩环时，底物也可以顺利兼容到该体系中。
图2.底物适用范围研究
（来源:Angew.Chem.Int.Ed.DOI:10./anie.）
作者通过对该反应的实时监测发现，在反应刚开始进行时（2h），体系中同时出现二氮杂环丁烷I，稠环螺吲哚啉II和产物3aa。随着反应时间的延长，二氮杂环丁烷I与稠环螺吲哚啉II逐渐消失。随后，作者为了验证I和II是该反应的中间体，从体系中分离富集得到化合物I和II并将其作为起始原料在标准条件下进行反应（图3）。结果发现I和II分别以80%和%的转化率得到产物3aa。基于此现象和相关文献调研，作者认为二氮杂环丁烷I是动力学控制的产物，可发生可逆开环反应，稠环螺吲哚啉II更有可能是该反应的中间体。
图3.控制实验
（来源:Angew.Chem.Int.Ed.DOI:10./anie.）
为了更深入地理解该串联-重排可能的反应机理，作者进行了DFT理论计算以便进一步解释反应经过的历程（图4、5）。通过计算得知，甲醇分子在反应历程中起到了至关重要的作用，不仅可以明显降低Ts基团离去时的自由能能垒，同时可以在后续的氢迁移中扮演质子桥的角色。该反应首先经历[1+2+3]环加成反应，得到关键中间体稠环螺吲哚啉化合物II，II在甲醇分子的作用下发生Ts离去以及1,5-氢迁移，在此过程中，吲哚C-N键发生协同断裂。在后续的甲醇分子作用下，经历过渡态17-ts得到亚胺离子中间体18，最后经历分子内三元环过渡态19-ts实现亚胺离子和缩醛胺的置换，得到质子化产物20。
图4.反应历程势能面
（来源:Angew.Chem.Int.Ed.DOI:10./anie.）
图5.可能的反应机理
（来源:Angew.Chem.Int.Ed.DOI:10./anie.）
综上所述，纪顺俊/徐小平教授等利用色胺异腈与C,N-甲亚胺叶立德在甲醇溶剂中通过串联-重排反应高效构建多环喹啉衍生物。该反应在无金属温和条件下实现了吲哚的开环和环状叶立德的扩环，一步构建具有潜在生物活性的四个螺杂环吲哚啉化合物。通过DFT计算表明甲醇分子在此过程中起到决定性的作用。
这一成果近期发表在Angew.Chem.Int.Ed.（DOI:10./anie.）上。所有的实验部分研究工作由苏州大学纪顺俊课题组的二年级博士生曹文斌完成，理论计算部分由郑州大学蓝宇教授课题组的李世俊博士完成。研究工作得到了国家自然科学基金（,和）、江苏省研究生创新计划（KYCX19_）和江苏高校优势学科建设工程（PAPD）的资助。
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